Die Schlosskirche Bayreuth verdankt ihre Entstehung dem wohl bedeutendsten Markgrafenpaar des Bayreuther Fürstentums, Markgraf Friedrich (1711 bis 1763) und Markgräfin Wilhelmine (1709 – 1758), der Lieblingsschwester König Friedrichs II. von Preußen. Besonders Wilhelmine ist in vielfacher Hinsicht als eine für ihre Zeit außergewöhnliche Persönlichkeit zu würdigen. Friederike Sophie Wilhelmine kam am 3. Juli 1709 als Tochter König Friedrich Wilhelms I. von Preußen (1713 – 1740) und seiner Gattin Sophie Dorothea aus dem Hause Hannover zur Welt. Über Kindheit und Jugend Wilhelmines wissen wir aus ihren eigenen Lebenserinnerungen, dass sie enges Verhältnis zum jüngeren Bruder, Kronprinz Friedrich hatte, auch, dass beide Geschwister ein eher ambivalentes Verhältnis zu den Eltern hatten. Das Haus Hannover gelangte 1714 auf den Thron Englands, um die Familienbande zu festigen, wurde Wilhelmine dem Neffen ihrer Mutter, Friedrich Ludwig von Hannover, dem Prince of Wales, versprochen. Die Verbindung kam indes nie zustande. Statt der erwarteten Hochzeit an den Hof von St James in der damals bevölkerungsreichsten europäischen Metropole London wurde nichts, Wilhelmine wurde mit dem Erbprinzen von Bayreuth verheiratet, die Hochzeit sollte die Verbindung der Hohenzollern untereinander stärken. Wilhelmine selbst sah ihre tatsächliche Heirat nach dem provinziellen Bayreuth deshalb zeitlebens als ein Opfer für den Staat, sich selbst als Pilgerin in der Fremde, obwohl der ursprünglich vorgesehene britische Gemahl indes dann nie König werden sollte, sondern noch als Thronfolger 1751 bereits verstarb.
Der erste Eindruck Wilhelmines von Bayreuth war verheerend. Die Beschreibung ihrer Reise in die neue Heimat bestätigt ihr voll und ganz, dass diese Heirat ein Opfer sei. Als sie schließlich in Bayreuth ankam, wuchs die Enttäuschung über die Enge des dortigen Hofes noch. Am 30. August 1732 wird Wilhelmines einziges Kind, ihre Tochter Elisabeth Friederike Sophie (1732-1789), geboren. Dennoch: Nach dem Regierungsantritt ihres Mannes als Friedrich III. konnte Wilhelmine in den Jahrzehnten ihrer Herrschaft intensiven Einfluss auf das kulturelle Leben im Fürstentum nehmen und schuf ein bis heute beispielloses Arkadien, einen Musenhof. Die Markgräfin malte, komponierte, verfasste Bühnenwerke, trat als Schauspielerin auf und führte Regie. Sie war eine bedeutende Schriftstellerin, die mit Geistesgrößen ihrer Zeit regen Austausch pflegte.
Das Bayreuth des 18. Jahrhunderts mit seinen Schlössern und Parks ist weitgehend Wilhelmines Werk. Historisch gesehen ist Bayreuth durch das Wirken der Markgräfin Wilhelmine von Bayreuth mit der ihr eigenen Schöpfung, dem „Bayreuther Rokoko“, ein Markstein der Kulturgeschichte geworden.
Das Markgrafenpaar erlebte im Januar 1753 den verheerenden Schlossbrand, in dessen Folge der Entschluss gefasst wurde, das Alte Schloss als Residenz nicht mehr aufzubauen, sondern eine neue Residenz, das heutige Neue Schloss zu errichten. An der Stelle der alten Hofkirche wurde, jedoch vielfach größer, die heutige Schlosskirche errichtet. Die Pläne der zwischen 1753 und 1758 errichteten Schlosskirche stammten von Hofbaumeister Joseph Saint-Pierre, die kunstvollen Deckenstuckaturen von Giovanni Battista Pedrozzi, die Ausmalung der Deckenspiegel von Hofmaler Wilhelm Ernst Wunder. Pedrozzi und Wunder schufen hier ein außergewöhnliches Gesamtkunstwerk, ein bemerkenswertes Ineinander von Malerei und Stuck, das die Satisfaktionslehre Luthers zum Inhalt hatte. Am 26. März 1758, dem Ostertag, wurde diese Schlosskirche feierlich in Anwesenheit des ganzen Hofes eingeweiht, die Ansprache hielt der Oberhofprediger Dr. Ellrodt, ein Bruder des bedeutenden Ministers am Hof Friedrichs. Noch im selben Jahr verstarb, mitten im Siebenjährigen Krieg, als ihr Bruder gerade eine empfindliche Niederlage hatte hinnehmen müssen, die große Markgräfin am 14. Oktober 1758, trotz großer Schmerzen gefasst und voller Würde. Sie wurde auf ihren Wunsch hin „ohne Gepränge“ nachts in der Schlosskirche beigesetzt, wobei ihr Hofprediger Wuest an ihrem Sarg nichts über ihre Person, sondern allein über die Eitelkeit aller menschlichen Dinge sagen durfte. Der versiegelte Briefwechsel mit ihren Bruder Friedrich wurde ihr auf ihren Wunsch hin auf die Brust gelegt. 1763, einige Wochen nach dem Tode Markgraf Friedrichs, verlangte der preußische König diesen allerdings wieder zurück. Markgraf Friedrich heiratete nach dem Tod seiner Frau ein zweites Mal. Im Februar 1763 zog er sich bei einer Redoute eine Erkältung zu, die sich dann zu einer Lungenentzündung auswuchs, an der er nach zehn Tagen im 52. Lebensjahr verstarb. Er wurde an der Seite seiner ersten Gemahlin in der Schlosskirche beigesetzt. Als der Leichnam in die komplett schwarz verhängte, hell erleuchtete Schlosskirche in der Nacht des 8. März 1763 beigesetzt werden sollte, zersprang die große Glocke beim ersten Anläuten auf dem Schlossturm mit lautem Knall. Ihm folgte sein eigener Onkel nach, Friedrich Christian, nach dessen Tod 1769 fiel das Fürstentum an die Linie in Ansbach, den (kinderlosen) Markgrafen Karl Alexander, der 1791 gegen eine Rente beide Fürstentümer an Preußen abtrat. Bayreuth wurde preußische Provinz. Nach dem Wegfall des Hofes diente die Kirche zuerst als preußische Garnisonskirche, dann, als Bayreuth im Gefolge der napoleonischen Kriege französisch wurde, als Militärmagazin.